Facharzt für Strahlentherapie
Die menschliche Haut hat eine Vielzahl wichtiger Funktionen. Sie dient beispielsweise als Barriere, die den Körper vor physikalischen und chemischen Einflüssen, dem Eindringen von Krankheitserregern und übermäßigem Wasserverlust schützt.
Da die Haut ständig potenziellen Verletzungen ausgesetzt ist, ist die Wundheilung ein grundlegender Prozess für das Überleben aller höheren Organismen. So hat die Haut effiziente und schnelle Mechanismen entwickelt, um Verletzungen ihrer Barriere in einem Prozess zu heilen, der als Wundheilungsreaktion bezeichnet wird.
Die Wundheilung, die durch eine Gewebeverletzung ausgelöst wird, wird in vier Hauptphasen unterteilt, nämlich Hämostase, Entzündung, Proliferation und Gewebeumbau, die zu einer architektonischen und physiologischen Wiederherstellung des verwundeten Gewebes führen.
Die Wundheilung beginnt mit der Hämostase, bei der ein Thrombozytenpfropf den weiteren Blutverlust verhindert und eine vorläufige Fibrinmatrix gebildet wird. Anschließend kommt es zu einer Entzündung, um Gewebereste zu entfernen und Infektionen zu verhindern. Die Entzündung beginnt mit dem Einströmen von neutrophilen Garnulozyten, was durch die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen gefördert wird. Später treffen Monozyten ein und differenzieren sich zu Gewebemakrophagen, um verbleibende Zelltrümmer und neutrophile Garnulozyten zu beseitigen.
Während der Proliferationsphase wandern Keratinozyten ein, um die Wundlücke zu schließen. Blutgefäße bilden sich durch Angiogenese neu und Fibroblasten ersetzen das ursprüngliche Fibringerinnsel durch Granulationsgewebe. Makrophagen und regulatorische T-Zellen sind ebenfalls für diese Phase der Heilung von entscheidender Bedeutung.
In der abschließenden Remodellierungsphase wird das Granulationsgewebe nach und nach durch zellarmes Narbengewebe ersetzt. Die abgelagerte Matrix wird durch Fibroblasten weiter umgebaut, Blutgefäße bilden sich zurück und Myofibroblasten bewirken eine allgemeine Wundkontraktion.
(i) Gerinnung und Hämostase beginnen unmittelbar nach der Verletzung
(ii) Entzündung setzt kurz danach ein
(iii) Proliferation beginnt innerhalb weniger Tage nach der Verletzung und umfasst die wichtigsten Heilungsprozesse
(iv) Wundumgestaltung bei der Narbengewebe gebildet wird
In den folgenden Abschnitten werden die 4 Phasen der Wundheilung noch im Detail beschrieben.
Als Hämostase bezeichnet man die physiologischen Vorgänge, die zum Stillstand einer Blutung führen.
Unmittelbar nach einer Verletzung ziehen sich die geschädigten Blutgefäße zusammen und es bildet sich ein Blutgerinnsel, das einen weiteren Blutverlust verhindert. Thrombozyten, die hauptsächlich zur Hämostase und Gerinnung beitragen, werden aktiviert, wenn sie auf die subendotheliale Matrix der Gefäße treffen.
Die Thrombozytenaktivierung ist eine komplexe morphologische und biochemische Veränderung der Thrombozyten am Ort einer Gefäßläsion, die die Blutstillung einleitet.
Zur Thrombozytenaktivierung gehören Adhäsion, Formwandel (shape change), Aggregation und die Freisetzungsreaktion (release reaction). Die Thrombozyten lagern sich an die Wände der verletzten Gefäße an. Diese Adhäsion der Thrombozyten sorgt für eine erste, dünne Bedeckung der Wunde.
Nach der Adhäsion schwellen die Thrombozyten von einer diskoiden Form zur Kugel an und bilden armförmige Ausstülpungen aus. In der Folge binden sich die Thrombozyten aneinander und fangen weitere Thrombozyten aus Blutbahn ab. Es bildet sich ein unlösliches Gerinnsel aus Fibrin, Fibronectin, Vitronectin und Thrombospondin, das in erster Linie dazu dient, die Wunde zu verschließen und weiteren Blutverlust zu verhindern.
Der Schorf, das auf der Wundfläche geronnene, fibrinreiche Exsudat, erfüllt auch eine Reihe von sekundären Funktionen, darunter den Schutz vor bakteriellen Infektionen, die Bereitstellung eines Gerüsts für ankommende Immunzellen und die Bereitstellung eines Reservoirs an Zytokinen und Wachstumsfaktoren, die das Verhalten der Wundzellen in der frühen Reparaturphase steuern.
Thrombozyten spielen auch eine entscheidende Rolle bei der Rekrutierung von Immunzellen an der Verletzungsstelle, indem sie entweder Immunzellen direkt im Schorf einfangen oder ein Sekretom von chemokinen Lockstoffe freisetzen. Diese Lockstoffe enthalten auch Wachstumsfaktoren, die residente Hautzellen wie Fibroblasten und Keratinozyten stimulieren.
Als häufigster Zelltyp während der frühen Reparaturphase einer Verletzung des Gewebes spielen Thrombozyten eine aktive Rolle bei der frühzeitigen Hemmung bakterieller Infektionen. Sie exprimieren eine Reihe von Toll-like-Rezeptoren (TLRs), die die Produktion antimikrobieller Peptide regulieren.
Aus den Thrombozyten werden eine Reihe von Substanzen freigesetzt, die als Promotoren in der Wundheilungskaskade dienen, indem sie neutrophile Granulozyten und später Makrophagen, Endothelzellen und Fibroblasten aktivieren und anziehen.
Sobald sich ein ausreichendes Gerinnsel gebildet hat, wird der Gerinnungsprozess gestoppt, um eine übermäßige Thrombosierung zu verhindern. Gleichzeitig wird die verletzte Gefäßwand durch glatte Muskelzellen und Endothelzellen repariert, die als Reaktion auf den freigesetzten thrombozyten-abgeleiteten Wachstumsfaktor (PDGF) proliferieren. Endotheliale Vorläuferzellen werden ebenfalls rekrutiert, um diesen Prozess zu unterstützen, da reife Endothelzellen nur eine begrenzte Proliferationsfähigkeit aufweisen.
Wenige Minuten nach Bildung des fertigen Thrombus ziehen sich die Wundränder zusammen. Aus dem Blutkuchen wird dabei Serum ausgepresst, das mit dem Blutstrom abtransportiert wird.
Auf die Gerinngungs- und Hämostasephase folgt die humorale und zelluläre Entzündungsphase mit dem Ziel, eine Immunbarriere gegen eindringende Mikroorganismen aufzubauen.
Die frühe Entzündungsphase aktiviert die Komplementkaskade und löst molekulare Ereignisse aus, die zur Infiltration der Wundstelle durch neutrophile Granulozyten führen, deren Hauptfunktion darin besteht, Infektionen zu verhindern. Die neutrophilen Granulozyten beginnen mit der wichtigen Aufgabe der Phagozytose, um Bakterien, Fremdpartikel und beschädigtes Gewebe zu zerstören und zu entfernen. Die phagozytische Aktivität ist für die nachfolgenden Prozesse von entscheidender Bedeutung, da akute Wunden mit einem bakteriellen Ungleichgewicht nicht heilen.
Die neutrophilen Graulozyten werden innerhalb von 24 bis 36 Stunden nach der Verletzung durch verschiedene chemoattraktive Substanzen, darunter TGF-β, Komplementkomponenten wie C3a und C5a sowie Formylmethionylpeptide, die von Bakterien und Thrombozytenprodukten gebildet werden, zur Wunde gelockt. Die neutrophilen Graulozyten werden klebrig und beginnen, sich an die Endothelzellen in den die Wunde umgebenden postkapillären Venolen anzuheften. Dann rollen die neutrophilen Graulozyten entlang der Oberfläche des Endothels und werden dabei vom Blutfluss vorwärtsgetrieben. Die Aktivität der neutrophilen Graulozyten verändert sich innerhalb weniger Tage nach der Verletzung allmählich, sobald alle kontaminierenden Bakterien entfernt worden sind.
Nach Abschluss dieser Aufgabe müssen die neutrophilen Granulozyten aus der Wunde entfernt werden, bevor die nächste Phase der Heilung beginnen kann. Redundante Zellen werden durch Extrusion an die Wundoberfläche als Schorf entsorgt und durch Apoptose entsorgt. Zellreste und apoptotische Körper werden von Makrophagen phagozytiert.
48 bis 72 Stunden nach der Verletzung erscheinen Makrophagen in der Wunde und setzen den Prozess der Phagozytose fort. Diese Zellen sind ursprünglich Blutmonozyten, die bei ihrer Ankunft in der Wunde phänotypische Veränderungen durchlaufen und zu Gewebemakrophagen werden. Makrophagen werden durch eine Vielzahl von chemotaktischen Substanzen an die Wundstelle gelockt, haben eine längere Lebensdauer als neutrophile Granulozyten und arbeiten auch bei einem niedrigeren pH-Wert weiter.
Makrophagen sind für die späten Stadien der Entzündungsreaktion von grundlegender Bedeutung, da sie als wichtige regulatorische Zellen fungieren und ein reichhaltiges Reservoir an potenten Gewebewachstumsfaktoren, insbesondere TGF-β, bereitstellen, die Keratinozyten, Fibroblasten und Endothelzellen aktivieren.
Der Verlust von Monozyten und Makrophagen aus der Wunde aufgrund eines schlechten Wunddebridements führt zu schweren Heilungsstörungen im Sinne einer verzögerten Fibroblastenproliferation und -reifung sowie einer verzögerten Angiogenese, was zu einer unzureichenden Fibrose und einer schwächer reparierten Wunde führt.
Die letzten Zellen, die in der späten Entzündungsphase in die Wunde eindringen, sind Lymphozyten, die 72 Stunden nach der Verletzung durch die Wirkung von Interleukin-1 (IL-1), Komplementkomponenten und Immunglobulin-G (IgG)-Abbauprodukten angezogen werden.
IL-1 spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation der Kollagenase, die später für den Kollagenumbau, die Produktion von extrazellulären Matrixkomponenten und deren Abbau benötigt wird.
Die proliferative Phase der Wundheilung ist gekennzeichnet durch eine umfassende Aktivierung von Keratinozyten, Fibroblasten, Makrophagen und Endothelzellen, um den Wundverschluss, die Matrixablagerung und die Angiogenese zu koordinieren.
Wenn die fortdauernde Verletzung aufgehört hat, die Hämostase erreicht ist und eine Immunantwort erfolgreich eingesetzt hat, geht die akute Wunde in die Gewebereparatur über. Die proliferative Phase beginnt am dritten Tag nach der Verletzung und dauert etwa zwei Wochen. Sie ist gekennzeichnet durch die Migration von Fibroblasten und die Ablagerung von neu synthetisierter extrazellulärer Matrix, die als Ersatz für das provisorische Netzwerk aus Fibrin und Fibronektin dient. Auf makroskopischer Ebene ist diese Phase der Wundheilung als reichliche Bildung von Granulationsgewebe zu erkennen.
Bereits 12 Stunden nach der Verletzung werden Keratinozyten durch Veränderungen der mechanischen Spannung und elektrischer Gradienten sowie durch die Einwirkung von Wasserstoffperoxid, Pathogenen, Wachstumsfaktoren und Zytokinen aktiviert. Diese Aktivierung bewirkt, dass Keratinozyten am Wundrand eine teilweise epitheliale-mesenchymale Transition durchlaufen, wobei sie einen invasiveren und migrationsfreudigeren Phänotyp entwickeln.
Auch Fibroblasten und Myofibroblasten im umgebenden Gewebe werden in den ersten drei Tagen zur Proliferation angeregt. Anschließend wandern sie in die Wunde, angezogen von Faktoren wie TGF-β und PDGF, die von Entzündungszellen und Thrombozyten freigesetzt werden. In der Wunde vermehren sie sich stark und produzieren die Matrixproteine Hyaluronsäure, Fibronektin, Proteoglykane sowie Prokollagen Typ 1 und Typ 3.
Die Keratinozyten wandern an der Vorderkante seitlich über die Wunde, um die Epidermis wieder aufzubauen – ein Prozess, der als Reepithelisierung bezeichnet wird. Die Keratinozyten hinter der Vorderkante modulieren ihre Zelladhäsion damit sie ihre Anordnung mit der wandernden Epithelschicht neu ordnen können. Keratinozyten in der Neoepidermis setzen Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) frei, um ihren Migrationsweg zu unterstützen, während sie die Basalmembran wieder aufbauen.
Am Ende der ersten Woche hat sich reichlich extrazelluläre Matrix angesammelt, die die Zellmigration weiter unterstützt. Nun wandeln sich die Fibroblasten zu ihrem Myofibroblasten-Phänotyp. In diesem Stadium enthalten sie dicke Aktinbündel unterhalb der Plasmamembran und strecken aktiv Pseudopodien aus, die sich an Fibronektin und Kollagen in der extrazellulären Matrix anlagern.
Haarfollikel-Stammzellen werden zur Vermehrung angeregt, wobei nachkommende Epidermiszellen aus dem Follikel strömen, um den Zellbedarf zu decken, der für die Wundheilung erforderlich ist. Diese Zellen sprießen aus beschädigten Haarfollikel in flachen Wunden oder aus dem Epidermisrand in tiefen Wunden.
Die Wundkontraktion, ein wichtiger Vorgang im Reparaturprozess, der dazu beiträgt, die Wundränder anzunähern, findet dann statt, wenn sich diese Zellausläufer zurückziehen.
Kollagene sind ein wichtiger Bestandteil in allen Phasen der Wundheilung. Sie werden von Fibroblasten synthetisiert und verleihen allen Geweben Integrität und Festigkeit. Kollagene dienen als Grundlage für die Bildung der interzellulären Matrix innerhalb der Wunde.
Anfangs gibt es keine Gefäßversorgung im Wundzentrum, sodass lebensfähiges Gewebe, das auf die Wundränder beschränkt ist, durch unverletzte Gefäße und durch Diffusion durch unbeschädigtes Interstitium versorgt wird.
Die Modellierung und Bildung neuer Blutgefäße ist für die Wundheilung von entscheidender Bedeutung und findet während aller Phasen des Reparaturprozesses gleichzeitig statt. Zusätzlich zur Anziehung von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen fördern zahlreiche angiogene Faktoren, die während der hämostatischen Phase sekretiert werden, die Angiogenese. Die Migration ist die Folge chemotaktischer Aktivität und für die Angiogenese notwendig.
Residente Endothelzellen reagieren auf eine Reihe von angiogenen Faktoren, darunter FGF, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF), PDGF, Angiogenin, TGF-α und TGF-β. Durch die Wirkung von inhibitorischen Faktoren wie Angiostatin und Steroiden wird ein feines Gleichgewicht aufrechterhalten.
Hemmende und stimulierende Wirkstoffe wirken sowohl direkt als auch indirekt auf proliferierende Endothelzellen, indem sie die Mitose aktivieren, die Bewegung fördern und die Wirtszellen zur Freisetzung von endothelialen Wachstumsfaktoren anregen.
Unter hypoxischen Bedingungen werden Moleküle aus dem umgebenden Gewebe ausgeschüttet, die die Proliferation und das Wachstum von Endothelzellen fördern. Als Reaktion darauf findet ein vierstufiger Prozess statt:
(i) Produktion von Proteasen durch Endothelzellen zum Abbau der Basallamina im Muttergefäß, um durch die extrazelluläre Matrix zu kriechen; (ii) Chemotaxis; (iii) Proliferation; und (iv) Umbau und Differenzierung.
FGF und VEGF spielen in allen Prozessen eine zentrale regulierende Rolle. Zu Beginn gibt es keine Gefäßversorgung im Wundzentrum, sodass lebensfähiges Gewebe, das auf die Wundränder beschränkt ist, durch unverletzte Gefäße und durch Diffusion durch unbeschädigtes Interstitium mit Blut versorgt wird.
Kapillarsprossen aus den umgebenden Rändern dringen in das Wundgerinnsel ein, und innerhalb weniger Tage bildet sich ein mikrovaskuläres Netzwerk aus vielen neuen Kapillaren.
Chemotaxis ist die Fähigkeit von Zellen, sich entlang eines chemischen Gradienten zu bewegen. Dieser biochemische Mechanismus ermöglicht es den Zellen, angemessen auf Umweltreize zu reagieren, die die Proliferation, Differenzierung und Migration bestimmen. Chemotaktische Wirkstoffe wirken auf Rezeptoren an der Zelloberfläche, um die Zellmigration zu steuern, die an der Angiogenese während der Wundheilung beteiligt ist.
Die beteiligten Faktoren wirken als Mediatoren für die Neovaskularisation und die Gefäßreparatur an der Verletzungsstelle. Sie sind auch wichtige Modulatoren des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung und umfassen den endothelialen Zellwachstumsfaktor, TGF-α, VEGF, Angiopoietin-1, Fibrin und Lipidwachstumsfaktoren.
Die Migration ist die Folge der chemotaktischen Aktivität und für die Angiogenese notwendig. Als komplexer Prozess, der koordinierte Veränderungen in der Organisation des Zytoskeletts, der Signaltransduktion und der Zelladhäsion umfasst, ist die Migration von dem aktinreichen Netzwerk unterhalb der Plasmamembran abhängig und wird durch physikalische und chemische Faktoren im Gefäßsystem reguliert.
Die Regulation erfolgt durch drei Mechanismen: (i) Chemotaxis (Migration in Richtung des Konzentrationsgradienten der chemotaktischen Substanz); (ii) Mechanotaxis (Migration, die durch mechanische Kräfte induziert wird); und (iii) Haptotaxis (Migration als Reaktion auf einen Gradienten immobilisierter Liganden).
Die Zellmotilität erfordert drei unterschiedliche Vorgänge: Ausstülpung an der Zellfront; Adhäsion, um das Aktin-Zytoskelett an das Substrat zu binden; und schließlich Traktion, um das nachlaufende Zytoplasma vorwärts zu treiben.
Mit drei Arten miteinander verbundener Filamente ist das Zytoskelett an Zell-Zell-Verbindungen und Zell-Extrazellulärmatrix-Adhäsionen verankert, mechanische Unterstützung für die Zelle bereitstellend.
Das Aktin-Netzwerk ist bekannt für seine dynamische Reorganisation, es fungiert als Mechanismus und ist wichtig für die Koordination der Zellmigration. Während der ersten Phase der Fortbewegung findet an der Vorderkante, die durch die höchste Konzentration der chemotaktischen Substanz bestimmt wird, eine Aktinpolymerisation statt, die die Plasmamembran nach außen drückt. Es bildet sich eine hervorstehende Struktur, die im Falle der Endothelzelle als Filopodien bezeichnet wird und mit filamentösem Aktin gefüllt ist.
Die unidirektionale Bewegung der Zelle wird durch die zyklische Anordnung und Auflösung von Aktinfilamenten vor bzw. weit hinter der Vorderkante aufrechterhalten. Mehrere Signalwege und regulatorische Proteine steuern die Aktindynamik und die Veränderungen der Zellmorphologie.
Die Adhäsion an einem festen Substrat ist ein wichtiger Schritt bei der Zellmigration. Makrophagen, proliferierende Fibroblasten und vaskularisiertes Stroma bilden zusammen mit Kollagenmatrix, Fibrinogen, Fibronektin und Hyaluronsäure das akute Granulationsgewebe, das die provisorische Matrix auf Fibrinbasis ersetzt. Mit der Kollagenakkumulation nimmt die Dichte der Blutgefäße ab und das Granulationsgewebe reift allmählich zu einer Narbe heran.
Kontraktile Kräfte, die über die Integrin-Zytoskelett-Verbindungen übertragen werden, ermöglichen es der Zelle, das Zytoplasma nach vorne zu ziehen, indem sie eine Traktion zum Substrat erzeugen.
Die Kraft für die Bewegung wird von Myosin-Motorproteinen bereitgestellt, die mit kontraktilen Aktinbündeln entlang der Zelle verbunden sind. Wechselwirkungen zwischen Myosin- und Aktinfasern ziehen den Zellkörper nach vorne. Gleichzeitig müssen die extrazellulären Matrix-bindenden Proteine am hinteren Rand der sich bewegenden Zelle ihre Verbindungen lösen.
Die Stärke der Integrin-Kopplung an das Zytoskelett wird durch die Steifigkeit des Substrats beeinflusst. Bei stärkeren Kopplungen an eine feste Oberfläche kann die Kraft effizienter durch die wandernde Zelle übertragen werden.
Während der Fortbewegung können die an den Kontaktstellen erzeugten Zugkräfte hoch genug sein, um die extrazelluläre Matrix zu verformen und sie erheblich umzuordnen. Die Richtung der Migration erfordert eine anfängliche Polarisation der Zelle, die sowohl durch physikalische als auch chemische Reize beeinflusst wird.
Fibroblasten sind der Hauptzelltyp, der für den Ersatz der provisorischen fibrinreichen Matrix durch substanzielleres Granulationsgewebe verantwortlich ist. Makrophagen, proliferierende Fibroblasten und vaskularisiertes Stroma bilden zusammen mit Kollagenmatrix, Fibrinogen, Fibronektin und Hyaluronsäure das akute Granulationsgewebe, das die provisorische Matrix auf Fibrinbasis ersetzt.
Fibroblasten bauen die provisorische Matrix durch die Produktion von Matrix-Metalloproteinasen ab und ersetzen sie durch Granulationsgewebe, das reich an Fibronektin, unreifen Kollagenen und Proteoglykanen ist. Dieses Granulationsgewebe fungiert als Gerüst für die Migration und Differenzierung von Wundzellen und unterstützt sowohl die Bildung neuer Blutgefäße als auch die Ablagerung von reifer extrazellulärer Matrix.
Mit der Kollagenakkumulation nimmt die Dichte der Blutgefäße ab und das Granulationsgewebe reift allmählich zu einer Narbe heran.
Die Migration der Epithelzellen beginnt innerhalb weniger Stunden nach der Verletzung an den Wundrändern. Zunächst bildet sich eine einzelne Zellschicht über dem Defekt, begleitet von einer deutlichen Zunahme der Mitoseaktivität der Epithelzellen an den Wundrändern. Die darüber wandernden Zellen heften sich an die darunter liegende provisorische Matrix. Wenn die vorrückenden Epithelzellen aufeinandertreffen, stoppt die Migration und die Basalmembran beginnt sich zu bilden.
Die Umgestaltung der extrazellulären Matrix erstreckt sich über den gesamten Wundheilungsverlauf, beginnend mit der anfänglichen Ablagerung eines Fibringerinnsels und mehrere Jahre später endend mit der Bildung einer ausgereiften, mit Typ-I-Kollagen angereicherten Narbe.
Als letzte Phase der Wundheilung ist die Remodellierungsphase für die Entwicklung von neuem Epithel und die endgültige Narbenbildung verantwortlich. Die Synthese der extrazellulären Matrix in der Proliferations- und Remodellierungsphase beginnt zeitgleich mit der Entwicklung des Granulationsgewebes. Diese Phase kann bis zu 1 oder 2 Jahre dauern, manchmal sogar noch länger.
Fibroblasten sind der wichtigste Zelltyp, der für die Umgestaltung der extrazellulären Matrix (ECM) von Wunden verantwortlich ist. Sie ersetzen das anfängliche Fibringerinnsel durch Hyaluronsäure, Fibronektin und Proteoglykane
und bilden später im Reparaturprozess reife Kollagenfibrillen.
Die Kollagenzusammensetzung unverletzter, erwachsener Haut besteht zu etwa 80 % aus Kollagen Typ I und zu 10 % aus Kollagen Typ III. Im Gegensatz dazu besteht Granulationsgewebe überwiegend aus dem embryonalen Kollagen Typ III (ca. 30 %) und nur zu 10 % aus Kollagen Typ I.
Im Verlauf der Heilung wird Kollagen Typ III durch Kollagen Typ I ersetzt, wodurch sich die Zugfestigkeit der sich bildenden Narbe direkt erhöht. Die Integrität und Architektur der extrazellulären Matrix der Narbe kehrt nie vollständig zu der unverletzter Haut zurück. Kollagenfibrillen in der Dermis der Narbe bilden große, parallele Bündel, während Fibrillen in unverletzter Hauteine korbgeflechtartige Ausrichtung aufweisen. Daher erreicht das Narbengewebe nach einer Verletzung nur bis zu 80 % der Festigkeit von vor der Verletzung.
Die Remodellierung einer akuten Wunde wird durch Regulationsmechanismen streng kontrolliert, um ein empfindliches Gleichgewicht zwischen Abbau und Synthese aufrechtzuerhalten, was zu einer normalen Heilung führt. Mit der Reifung der intrazellulären Matrix nimmt der Durchmesser der Kollagenbündel zu und Hyaluronsäure und Fibronektin werden abgebaut.
Die Zugfestigkeit der Wunde nimmt parallel zur Kollagenansammlung zunehmend zu. Kollagenfasern können etwa 80 % der ursprünglichen Festigkeit im Vergleich zu unverletztem Gewebe wiedererlangen. Die erreichte Endfestigkeit hängt von der Lokalisation der Reparatur und ihrer Dauer ab, aber die ursprüngliche Festigkeit des Gewebes kann nie wiederhergestellt werden.
Die Synthese und der Abbau von Kollagen sowie die Umgestaltung der extrazellulären Matrix finden kontinuierlich statt und tendieren beide dazu, sich etwa 3 Wochen nach Entsehung der Wunde in einem stabilen Zustand auszugleichen.
Matrix-Metalloproteinasen, die von Neutrophilen, Makrophagen und Fibroblasten in der Wunde produziert werden, sind für den Abbau von Kollagen verantwortlich. Ihre Aktivität wird durch inhibitorische Faktoren streng reguliert und synchronisiert. Allmählich nimmt die Aktivität der Gewebe-Inhibitoren der Metalloproteinasen zu, was zu einem Rückgang der Aktivität der Metalloprotease-Enzyme führt und dadurch die Ansammlung neuer Matrix fördert.
Obwohl die anfängliche Ablagerung von Kollagenbündeln sehr unorganisiert ist, wird die neue Kollagenmatrix mit der Zeit besser ausgerichtet und vernetzt. Ihre anschließende Organisation wird in den letzten Stadien der Umbauphase erreicht, in größerem Maße durch die Wundkontraktion, die bereits in der Proliferationsphase begonnen hat. Das darunter liegende Bindegewebe schrumpft und bringt die Wundränder näher zusammen, was auf die Wechselwirkungen der Fibroblasten mit der extrazellulären Matrix zurückzuführen ist.
Der Prozess wird durch eine Reihe von Faktoren reguliert, wobei PDGF, TGF-β und FGF die wichtigsten sind. Während die Wunde heilt, wird die Dichte der Fibroblasten und Makrophagen durch Apoptose weiter reduziert. Mit der Zeit hört das Wachstum der Kapillaren auf, die Durchblutung des Bereichs nimmt ab und die Stoffwechselaktivität an der Wundstelle sinkt.
Die Wundheilung lässt nach, wenn Makrophagen, Endothelzellen und Fibroblasten apoptotisch sterben oder die Verletzungsstelle verlassen. Das Endergebnis ist eine vollständig ausgereifte Narbe mit einer verringerten Anzahl von Zellen und Blutgefäßen und einer hohen Zugfestigkeit.
Eine erfolgreiche Wundheilung hängt vom zeitgerechten und optimalen Funktionieren vieler verschiedener Prozesse, Zelltypen, molekularer Mediatoren und struktureller Elemente ab. Verschiedene Zellen dominieren die verschiedenen Phasen der Reparatur, und die zellulären Muster variieren je nach Art der Verletzung und Ausmaß der Gewebeschädigung.
Bei der normalen Wundheilung durchlaufen geschlossene Schnitte und offene Wunden mit Gewebedefekten eine Reihe aufeinander abgestimmter molekularer und zellulärer Vorgänge, die entweder zu einer Regeneration oder einer Gewebereparatur führen.
Das unkomplizierteste Beispiel für die Wundheilung ist die Heilung sauberer Wunden ohne Gewebeverlust und nicht infizierter chirurgischer Schnitte, die durch Nähte zusammengefügt werden. Dies wird als primäre Wundheilung bezeichnet.
Der Tod einer begrenzten Anzahl von Epithel- und Bindegewebszellen erfolgt aufgrund kleiner Störungen in der Kontinuität der Basalmembran. Es handelt sich um einen schnellen Prozess, der sich deutlich von der Heilung einer offenen Wunde mit umfangreichem Gewebeverlust unterscheidet.
Bei der sekundären Wundheilung ist der Reparaturprozess komplizierter, da große Gewebeverluste aufgefüllt werden müssen. Im Vergleich zur primären Wundheilung dauert dieser Prozess länger und es bildet sich eine große Menge an Granulationsgewebe, um den Gewebedefekt aufzufüllen.
Zahlreiche pathophysiologische und metabolische Faktoren können die Wundheilung beeinträchtigen und zu einem schlechten Ergebnis führen. Dazu gehören lokale Ursachen wie Ödeme, Ischämie, Gewebehypoxie, Infektionen, Nekrosen und ein Ungleichgewicht der Wachstumsfaktoren sowie systemische Ursachen wie Stoffwechselerkrankungen, Ernährungszustand und allgemeine Durchblutungsstörungen oder vorbestehende Erkrankungen.
Diese Faktoren wirken, indem sie die Umgebung der Wundheilung verändern, die Heilung behindern und die akute Wunde in eine chronische Wunde verwandeln. Alle Prozesse, von der Wundverschlusszeit über den Einstrom von Entzündungszellen und die Migration von Fibroblasten bis hin zur Ablagerung von Kollagen und extrazellulärer Matrix, werden in dieser Situation verzögert.